English近日，百奥几何（BioGeometry）在蛋白从头设计领域取得重大突破性进展，成功向某头部药企交付可溶化改造后的跨膜蛋白分子，并通过功能验证。此次突破依托百奥几何自研的生成式AI大模型GeoFlow，从头设计跨膜蛋白的疏水跨膜区，使得跨膜蛋白能够在水溶液中以稳定的单体形式存在，同时保留其结构和功能特性。这一技术解决了跨膜蛋白的水溶液稳定性与功能性之间的矛盾，为高通量药物筛选开辟了全新的技术路径，为未来跨膜蛋白靶点研究和药物发现铺平了道路。
背景：跨膜蛋白研究的核心挑战
跨膜蛋白，也称为整合膜蛋白，占膜蛋白总量的70%~80%，是嵌入细胞膜磷脂双分子层中实现细胞内外跨越的一类蛋白，是细胞膜上重要的生物分子。
按照功能，跨膜蛋白可以分为多种类型，其中包括G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道、转运蛋白以及其他类型受体等，在维持细胞结构稳定、物质运输、信息传递等生命活动中扮演着至关重要的角色。
人类许多疾病的发生与膜蛋白功能异常密切相关，因此它们被视为理想的药物靶点。目前，以跨膜蛋白为靶点的比例占现阶段已知药物靶点总数的60%以上，而在抗体药物的靶点中，膜蛋白的占比接近90%。围绕跨膜蛋白靶点的创新药物研发一直是医药领域的研究前沿和热点。
尽管跨膜蛋白对生物学研究至关重要，但由于其跨膜区高度亲油疏水的特性，极难在水溶液中稳定存在，存在表达量低、稳定性低、难保持天然构象等问题，使得体外制备具有生物活性的跨膜蛋白成为公认的技术难题，严重限制了其在药物开发方面的应用。
1 表达量低
跨膜蛋白需要嵌入细胞膜磷脂双分子层中才能发挥其正常功能，这种特性使得在体外条件下实现高效表达尤为困难。
2 纯化难度大
由于跨膜蛋白含有多个疏水区域，在溶液中的溶解度通常较低，容易形成聚集并失去活性。这极大增加了跨膜蛋白提取和纯化的难度，且随着跨膜次数的增加，其具有的疏水跨膜区越多，制备难度进一步加剧。
3 结构复杂
跨膜蛋白通常具有复杂的结构，包括多个跨膜区域、环状结构以及糖基化修饰等。这些结构特征进一步提升了跨膜蛋白制备的复杂性和技术挑战。
然而，传统的去垢剂和脂膜解体方法不仅需要高昂的成本，并且在免疫动物或体外筛选的过程中往往会导致蛋白质结构的破坏和功能丧失，无法有效应用于抗体筛选或跨膜蛋白的功能研究。这使得对跨膜蛋白的结构解析、功能研究和药物发现成为生物学领域长期以来的一大难题，给免疫学研究和药物筛选带来了巨大挑战。
从头设计可溶表达的跨膜蛋白：为高通量抗体筛选开辟新路径
百奥几何的技术方案通过固定跨膜蛋白的胞内和胞外区域，以GeoFlow生成式AI蛋白大模型对亲油疏水的跨膜区进行水溶化的从头设计，成功构建出了能够在水溶液中稳定存在且具备胞外区功能的跨膜蛋白序列，跨膜区与原始序列的相似度仅为22.6%。GeoFlow大模型能够在虚拟筛选阈值更苛刻的前提下，比现有模型达到更高的序列设计成功率，精准设计出不易聚集、稳定性高、且胞外区功能得到维持的跨膜蛋白序列。
这一技术平台不仅突破了跨膜蛋白可溶化改造的技术瓶颈，摆脱了传统方法在维持蛋白稳定性和功能上的局限，更为跨膜蛋白类抗原的高通量抗体筛选、从头设计和药物发现提供了全新的技术支撑。
“传统抗体发现和筛选手段面对跨膜蛋白特殊的性质时显得捉襟见肘，筛选效率非常低。”百奥几何抗体项目负责人说，“生成式AI技术为抗原改造带来了新机遇和新方案。”
抗原制备是研发抗体药候选分子的首要条件。运用设计出的可溶膜蛋白，百奥几何能够高通量、高可靠性地验证从头设计的抗体分子，极大地降低了湿实验的时间和成本负担。这意味着，科学家能够更加高效、精准地筛选出高亲和力和高特异性的抗体，大大提升药物研发的效率和精准度。
战略价值：赋能生物医药行业变革，催生药物研发新范式
跨膜蛋白在神经系统、免疫系统以及代谢通路等生物学过程中的重要作用，使得它们成为研究生命活动、药物发现和疾病治疗的核心目标。例如，近34%的FDA批准药物的靶点是G蛋白偶联受体（GPCRs），一类参与诸多生理活动的跨膜蛋白。尽管近年来治疗性单克隆抗体（mAb）的发展如火如荼，但以GPCR为靶点的治疗性单抗研发却进展缓慢。目前，仅有两款GPCR单抗药物获批上市：CCR4单抗（mogamulizumab）用于治疗淋巴瘤，以及CGRPR单抗（erenumab）用于治疗偏头痛。这一领域进展受限的根本原因在于GPCR抗原的制备难度。
“百奥几何突破跨膜蛋白抗原可溶化改造技术，标志着公司完成了从抗原设计、抗体设计和筛选，到抗体多目标优化这一条完整的、基于生成式AI的抗体发现技术链路，有望推动生物药发现技术实现跨越式发展。”百奥几何创始人兼CEO唐建博士表示，“现在，通过生成式AI技术，我们不仅能够重新设计跨膜蛋白的疏水区，将其从天然的疏水状态转化为亲水状态，还能针对跨膜蛋白的胞外区设计结合抗体。”
此次成功改造跨膜蛋白，是百奥几何在推动生成式AI在蛋白设计与优化领域取得的又一进展，标志着这一技术相比传统计算方法的优势再次得到验证。生成式AI从头设计技术能显著提高大分子设计的成功率，缩短研发周期，为全球生物医药行业带来巨大的发展潜力，成为下一代药物研发的核心技术。
展望未来，百奥几何将不断迭代生成式AI技术，在蛋白质设计和优化领域上深度耕耘、持续创新，为全球生物医药和合成生物学行业提供精准、智能、高效的下一代解决方案。