English今年 9 月，AI 大分子制药公司北京百奥几何生物科技有限公司（以下简称为“百奥几何”）宣布完成了高榕资本独家投资的千万美元融资。
如今，这家由加拿大蒙特利尔大学算法研究所（Mila）的副教授、终身教授唐建博士于 2021 年创立的公司，又传来了新的捷报。
近日，百奥几何联合上海合成免疫工程技术研究中心吴艳玲团队在抗体优化方面取得重大进展——百奥几何自研的抗体设计平台通过干湿实验闭环成倍提高了抗体亲和力，验证了其可靠性和高效性，为未来抗体药物的研发指引了新方向。
基于几何深度学习预训练大模型，突破原有亲和力成熟方案难点
抗体药物市场的持续增长，使得药用抗体研发日益受到关注。
随着基因工程技术发展和抗体库技术的出现，通过构建抗体库并进行筛选，可以很容易获得抗体。但是通过抗体库筛选获得的抗体未经过体内亲和力成熟的过程，往往亲和力难以达到用于治疗的水平。因此，通常需要对抗体进行体外亲和力成熟以便使其可以达到临床应用的要求。
而抗体体外亲和力成熟主要是通过模拟体内亲和力成熟过程，采取各种策略对抗体基因进行相应突变，构建突变抗体库，通过亲和筛选获得高亲和力抗体。在基因工程抗体体外亲和力成熟的过程中，选择突变区域以及如何引入突变是比较关键的问题。而目前突变策略可分为三大类，包括随机突变、置换和定向突变。
但是基于上述的传统抗体亲和力成熟策略存在一些问题，“传统的亲和力成熟方案依赖于突变、展示、筛选等实验手段，周期往往会比较长，可能会花两个月以上的时间。周期长、成本高、成功率低是传统方案的弊端所在。”百奥几何创始人兼 CEO 唐建博士提到。
也是意识到了传统亲和力成熟方案的局限性，行业在发展演进中，采用不同方式进一步提升着亲和力成熟效果，例如根据抗体特性采用多种突变策略组合，通过各种基于不同原理的突变策略组合对基因工程抗体的亲和力成熟产生协同增强效应。
此外，随着技术的发展突破，计算机辅助药物设计的发展以及抗体结构被更多地解析，基于对抗体结构的认知在计算机辅助设计指导下实现更具目的性的亲和力成熟方案成为了可能。它的核心优势在于在短时间内可以经济高效地获得改良的突变体，借助不同算法了解抗体-抗原结构和相互作用。
现有的一些结构预测模型正在发力其中，取得了一定成效，但是也存在一些局限。“AlphaFold2 等结构预测模型对于突变不敏感，尤其对于结合界面上蛋白质侧链原子的建模不够精确。”针对现有结构预测模型存在的问题，百奥几何自研了原子级别的几何深度学习模型，并在蛋白质复合物结构数据上进行了预训练，实现了对抗原-抗体相互作用的快速、有效建模，在突变体亲和力预测的任务上取得了国际领先水平。
“预训练大模型已经在图像、自然语言文本、蛋白质序列等领域大显身手，但如何在蛋白质及其复合物三维结构上进行预训练仍然是一个难点和热点。我们的工作结合干湿实验，证明了经预训练的几何深度学习模型在抗体优化领域的突出作用。”百奥几何创始人唐建博士指出到。
尤其值得一提的是，几何深度学习模型的推理速度是传统动力学方法的数百甚至上千倍，可以轻松实现大规模虚拟筛选和多靶点抗体设计。而这将进一步带来潜在药用抗体设计方面时间成本的节省、经济效益的提升以及成功率的提升。
最终，通过制备得到高亲和力的抗体，将进一步帮助临床使用低剂量达到所需的生物学效应，减少剂量导致的毒性反应，并进一步提升治疗效果。
构建一站式抗体设计平台，助推效果更优抗体药物发现
实际上，百奥几何团队此前已联合英伟达、英特尔、IBM 等公司发布了首个针对大分子药物研发的开源机器学习平台TorchProtein。该平台开源了深度学习对大分子建模的一个通用框架、基于蛋白质三维几何结构的第一个预训练大模型以及专门用于评价深度学习对蛋白质建模效果的标准数据集。
在前期技术储备的基础上，百奥几何完成了对人工智能大分子药物设计平台的建设。而如今，百奥几何继续向纵深领域发力，进一步基于几何深度学习预训练模型构建起了一站式抗体设计平台，可以对多个其他成药性属性如稳定性、溶解性、粘性等同时优化，加速抗体研发进程。
唐建博士表示，传统的成药性属性等往往是渐次优化，无法实现同时优化。而这可能导致出现部分问题，如在提升亲和力时出现稳定性下降等问题。而通过人工智能算法进行预测，最终可以得到在成药性属性方面较为均衡的药用潜力抗体。
实际上，药用潜力抗体还将面临免疫原性等问题。免疫原性是指生物技术药物诱发机体对自身或相关蛋白的免疫应答或导致免疫相关事件的能力，诱发的不良事件包括形成抗药物抗体和/或中和抗体。前者往往导致患者强烈的免疫反应，甚至危害生命安全；后者则会中和药物生物学活性，减弱药物疗效。
为了更好地解决上述问题，百奥几何也在一站式抗体设计平台中予以考虑——进一步提高药物（潜在抗体）序列与人源序列的同源性。通过人工智能预测免疫原性风险，继而通过蛋白质工程定向去除可能引起免疫原性的位点，进一步降低免疫原性风险。
唐建博士表示，目前在做的亲和力优化，本质上是对抗体的优化。未来，其目标是完全通过计算机辅助设计抗体。而随着一站式抗体设计平台的搭建，百奥几何在搭建完成人工智能大分子药物设计平台的同时，具备了纵深探索的能力。其也将继续围绕抗体结构预测、抗体优化、抗体序列设计、酶活性预测等百奥几何已经在国际上取得一定优势的项目进行更多前沿探索。此外，在公司内部进一步实现产品管线扩充的同时，百奥几何也具备了进一步进行商业化的能力，可以帮助制药公司采用一站式抗体设计平台去实现抗体的优化等等。
随着百奥几何与多家学术机构和制药公司合作的展开，百奥几何也将加快推动基于人工智能抗体设计平台的技术迭代和成果落地，并尽早地推进药物候选分子进入临床阶段。